12月のトピックス ― 新しいコリスチン耐性遺伝子
2015/12/29
発端は2015年11月18日にLancet Infectious Diseasesに発表された中国からの研究論文でした（1）。この論文の著者らは、食肉と食用家畜における抗生物質耐性サーベイランスの過程でコリスチン耐性の大腸菌を分離し、新しい耐性遺伝子を発見したと報告しました。
コリスチンはポリミキシンEとも呼ばれ、1950年代には日本や欧米諸国で臨床でもよく使われていましたが、腎毒性のため1980年代以降徐々にその使用が避けられるようになりました。しかし近年多剤耐性グラム陰性菌の種類や数が増加するのに伴い、治療選択の”最後の砦“としての存在価値が高まっています（詳しくは総説（2））。
これまでは、ポリミキシン耐性遺伝子は染色体上にコードされた物しか知られていませんでしたが、今回中国の研究グループが見つけたのは、プラスミドに乗った全く新しいmcr-1という遺伝子でした。プラスミド上にあるということは水平伝播が考えられますが、実際にこの研究グループは、接合実験によってmcr-1遺伝子が大腸菌間で1/10～1/1000の確率で移動することを確認し、さらにKlebsiella pneumoniae やPseudomonas aeruginosa においても安定に保持されることを確かめました。
中国で2011年～2013年の間にサンプリングした大腸菌分離株を調べたところ、生肉523サンプル中78（5％）、804動物サンプルのうち166（21％）からmcr-1遺伝子が見つかりました。さらに、大腸菌感染と診断された患者1,322人のうち16人の分離大腸菌からもこのmcr-1遺伝子が確認されました。
この論文が発表されてから、各国で同様の遺伝子が見つかったとの報告が同誌のCommunication欄に相次いで寄せられました（3-5）。
オランダでは過去に人の糞便から分離された（2012年11月～2013年11月）菌株コレクションの中で、6株の大腸菌がmcr-1遺伝子を持っていることが確認されました。
また、ラオス、タイ、フランス、ナイジェリアそしてアルジェリアで、以前からコリスチン耐性大腸菌の存在を確認していたフランスの研究グループが調べたところ、彼らが2012年と2015年に分離した耐性大腸菌19株中12株はmcr-1遺伝子を持ち、その遺伝子配列は中国で見つかったものと100% 相同でした。このサンプルの多くは臨床分離株でしたが、人だけでなくラオスでは豚、アルジェリアでは鶏からも同じ遺伝子を持った大腸菌が分離されており、アジア・アフリカ大陸において既にこの耐性遺伝子が流行していることが示唆されました。
2011年ポルトガルの食肉から分離されたSalmonella Typhimurium に同じ遺伝子があることを確認した香港の研究者は、そのプラスミドのバックボーンが中国南部でSalmonellaから分離されたものと99％相同であったことなどから、中国本土でサルモネラ菌に移った可能性を示唆しています。
またこれとは別に中国の研究者が1,267人の人糞便サンプルのデータセットを調べたところ、2011年よりも前に取ったと考えられる3人の腸内細菌の中にmcr-1遺伝子があるのを見つけました。この研究者らは、このコリスチン耐性mcr-1遺伝子は少なくとも数年前から中国内で水平伝播しており、当初の予想よりも移動性が高く既に世界中に広がっている可能性があると述べています（6）。
オランダの血流感染分離株の中から確認されたmcr-1大腸菌は、ごく限られた抗生物質（カルバペネム）にしか感受性でなかったということで、もしこの菌にカルバペネム耐性が追加されたら治療の選択肢がほとんどなくなってしまうと論文では述べられていました(7)。
コリスチンは数十年に渡って世界各地で家畜に使われてきました。European Medicines Agencyは2013年、家畜へのコリスチンの使用についてのレポートを発行し、そもそもの家畜投与効果への疑問がある上に人の治療への影響も考えられることから、今後監視を強化するとともにもし水平伝播するタイプの耐性遺伝子が見つかることがあれば、即座に対策を取るようにと警鐘を発していました（9）。
抗生物質適正使用の法制化が進められている米国では、治療目的以外の家畜への抗菌薬使用の禁止がFDAから提案され、現在関係者との調整が進められています（8）。
日本では家畜への抗生物質使用は少ないというイメージをお持ちの方もいるかもしれませんが、コリスチンは飼料添加物として承認されており、日本のメーカーも製造販売しています。日本における規制は主に食品に残留することを観点に決められているため、食肉化3日前までには投薬を止めるといった決まりはありますが、家畜における抗生物質耐性の現状については筆者が調べた限りデータはあまり取られていないようです。
家畜や食品から耐性遺伝子が人に伝播して、それが実際の臨床に影響を及ぼすのかといった点には疑問を呈する人たちはいるようですが、既に人の腸内にこの耐性遺伝子を持った菌が存在することは事実として確認されており、さらに調査が深まればその数が増えることは想像に難くありません。他の薬剤耐性と同様、遺伝子が病原性の高い細菌に移動したり、耐性菌が免疫状態の悪い患者さんに感染するまで待たなくても、今のうちに可能な対策があるならやっておくに越したことはありません。
(3) Dissemination of the mcr-1 colistin resistance gene.
Maris S Arcilla, et al.
(4) Dissemination of the mcr-1 colistin resistance gene.
Abiola Olumuyiwa Olaitan, et al.
(5) Dissemination of the mcr-1 colistin resistance gene.
Herman Tse, Kwok-Yung Yuen
(6) More MCR-1 findings lead to calls to ban ag use of colistin
CIDRAP news
（7）FDA: Judicious Use of Antimicrobials
11月のトピックス － 薬剤耐性菌と結核コントロール
2015/11/27
The Lancet誌で現在online first 公開されている特集の中に以下の2件があります。
（1）Series
Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge
（2）Series
Controlling the seedbeds of tuberculosis: diagnosis and treatment of tuberculosis infection
(1)は薬剤耐性菌のコントロールについて論じたもので、5つの総説と3つのコメントで構成されています。主題は、動物に使われている大量の抗生物質をコントロールしないと臨床の問題は解決しないということと、途上国・新興国での対策をどうするか、の2点です。問題提示があり、対策にはこれが必要という議論はあるものの、いまだほとんどどこにも解決策がないという現状が明らかにされています。もっとも興味深かったのは、サーベイランスの重要性を述べながら、世界のどこでもほとんど機能していないという部分でした。
感染症の流行に根本的に対処するもっとも効果的で、同時に最も難しい問題は、レゼルボアの分析とコントロールです。レゼルボアとは、症状なく病原菌を維持しているもののことで、インフルエンザなら鴨などの水禽類、デング熱ならネッタイシマカやヒトスジシマカ、結核なら潜在性結核を持っている人です。薬剤耐性菌なら軽い症状を示すもしくはほとんど症状を表さずに保菌している人や、地域によっては抗生物質を与えられた家畜を指します。
この進歩した技術に囲まれた現代において、症状ベースではない、遺伝子ベースのサーベイランスによって、周りに何が存在しどのように動いているのかを把握することは、技術的にはそれほど難しいことではありませんが、資金と人手がかかります。（1）のシリーズ内の総説の一つには、慢性的な資金不足（underfund） であることと、臨床現場で耐性菌のデータを取って公開するのはどこの病院も嫌がるので、現実化されていないと書かれていました。
これと対比して結核のシリーズ（2）ではその冒頭、「もし根絶を目指すなら、レゼルボアもしくは感染症の温床（seedbeds）の封じ込めが必須である」と述べられていました。
今可能かどうか、問題があるかないかは別にして、本気で感染症の対策を目指すなら、常にこういったメッセージをはっきりと発信し続ける必要があります。
このようなレゼルボア対策には、診断を精密化して実態を正確に把握していくか、実態を把握せずに絨毯爆撃的にワクチンを集団接種するかの、いずれかの方法が考えられます。薬剤耐性菌については、肺炎球菌とHibに対するワクチンの導入が、この問題の解決に一定の役割を果たしていることが、いくつかの研究で示されていますが、もちろんすべての耐性菌問題を解決できるワクチンはありません。
ところで皆さんは、結核に対するBCGワクチンの有効性についてどのようなイメージをお持ちでしょうか？
国際的には、現行のBCGワクチンは小児の髄膜炎などの重症化予防に有効（86%）であるものの、根絶を目指せるほど成人肺結核を予防する効果は高くないという理解が一般的です。しかし、ワクチンの有効性が本当に不足かどうかは、国や地域によって得られた結果に大きな差があったことから（インドはほとんどゼロで、イギリスは78%）まだ議論があり、さらにワクチンスケジュールを改善することで問題が解決するかどうか（少なくとも非蔓延国で）も、疑問として残されています。ワクチンによって獲得された免疫の持続期間が、まだはっきりと分かっていなかったからです。
後者の疑問解決の一助となるデータを提供したのが、今回Lancet Infectious Diseaseに発表されたノルウェーでの研究結果（3）です。BCGが集団接種されていた時期（1948～1975年）に接種を受けた381,326人を41年または44年後にフォローアップし、非接種群（コントロール）と発症率を比較したところ、20年を過ぎると両者での差は有意でなくなったものの、接種後の肺結核予防効果は9年間で67%、10-19年間で63%でした。時間に比例してワクチンの効果は減衰することが明らかでしたが、20年間は60%以上の予防効果を発揮することが示されました。
これまでBCGワクチンの持続効果を40年以上フォローした例は、アラスカで行われたたった一つの研究があるだけでしたので、ヨーロッパから大規模試験の結果が出たことには大きな意味があります。しかしこの結果の解釈には、適応する状況に対する考察が必要でしょう。
日本ではBCGの集団接種が続けられていますが、結核の罹患率は10万人当たり17.7（2011年）と中蔓延国の位置にいます。移民の問題が大きくないことから、やはりワクチンの有効性は議論すべきと思われます。日本でも潜在性結核というレゼルボア対策としての、ワクチンまたは診断における技術革新が求められています。
文献
(3) Lancet Infect Dis. 2015 Nov 18. pii: S1473-3099(15)00400-4. [Epub ahead of print]
Duration of BCG protection against tuberculosis and change in effectiveness with time since vaccination in Norway: a retrospective population-based cohort study.
Nguipdop-Djomo P, et al.
参考
（pdfファイル） 最近の結核対策（PDF：1478KB） – 厚生労働省
www.mhlw.go.j
ERCP関連CREアウトブレークに関するAPICの声明
2015/02/25
米国感染管理・疫学専門家協会会議(APIC)と、米国医療疫学学会（SHEA）は2月24日、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）に関連する、カルバペネム耐性腸内細菌（Carbapenem-resistant enterobacteriaceae、CRE）感染についての声明を発表しました。
最近Ronald Reagan UCLA メディカルセンターにおいて、179人の患者が
CREに汚染されたERCP処置を受け、2月24日現在7人の感染が確認、そのうち2名が死亡しているということです。
ERCPの機械は他の内視鏡と比べて複雑な構造をしており、殺菌がしにくいそうです。この処置を受ける予定の患者さんには、リスクとベネフィットを十分理解できるようにしてくださいということでした。